Contents:

1 Einleitung.- 1.1 Entwicklung der Blutzellanalytik.- 1.1.1 Anfange der Blutzellanalytik.- 1.1.2 Ausbau der Blutzelldiagnostik.- 1.1.3 Mechanisierung, Normung und Qualitatssicherung.- 1.1.4 Neueste Untersuchungsmethoden.- 1.2 Bedeutung und Effizienz der Blutzelldiagnostik.- 1.2.1 Das Blut als Organ: Physiologie und Pathophysiologie.- 1.2.1.1 Anatomische Verteilung und funktioneller Aufbau der Blutzellbildung.- 1.2.1.2 Regulation der Blutzellbildung.- 1.2.1.3 Stoerungen der Blutzellbildung.- 1.2.1.4 Stoerungen des Blutzellabbaus.- 1.2.1.5 Stoerungen der Blutzellverteilung.- 1.2.1.6 Klonale und neoplastische Veranderungen des myeloischen und lymphatischen Systems.- 1.2.2 Die Blutzelldiagnostik bei hamatologischen und nichthamatologischen Erkrankungen.- 1.2.2.1 Anamie.- 1.2.2.2 Erythrozytose.- 1.2.2.3 Leukozytose.- 1.2.2.4 Leukozytopenie.- 1.2.2.5 Leukozytenanomalien.- 1.2.2.6 Vermehrung der Thrombozyten.- 1.2.2.7 Thrombozytopenie.- 1.2.2.8 Thrombozytenanomalien.- 1.2.2.9 Bi-und Trizytopenie.- 1.2.2.10 Qualitative Blutbildveranderungen.- 1.3 Expertensysteme in der Blutzelldiagnostik.- 1.3.1 Was ist, was kann ein Expertensystem?.- 1.3.2 Hardware-/Software-Voraussetzungen fur den Einsatz von Expertensystemen.- 1.3.3 Bekannt gewordene Expertensysteme fur die Blutzellanalytik.- 1.3.4 Tendenzen bei der Entwicklung neuer Expertensysteme.- 2 Analyte des Kleinen Blutbildes.- 2.1 Hamoglobinkonzentration.- 2.1.1 Einleitung.- 2.1.2 Praanalytik I.- 2.1.2.1 Indikationsstellung.- 2.1.2.2 Patientenvorbereitung.- 2.1.2.3 Spezimennahme.- 2.1.2.4 Spezimenvorbereitung und Einsendung.- 2.1.2.5 Mitteilungen an das Laboratorium.- 2.1.2.6 Qualitatssicherungsmassnahmen.- 2.1.3 Praanalytik II.- 2.1.3.1 Spezimenannahme und-Weiterbehandlung.- 2.1.3.2 Aufbewahrung der Spezimenreste.- 2.1.3.3 Qualitatssicherungsmassnahmen.- 2.1.4 Analytik.- 2.1.4.1 Methoden.- 2.1.4.2 Gerate und Kalibratoren.- 2.1.4.3 Reagenzien und Kontrollproben.- 2.1.4.4 Analysendurchfuhrung.- 2.1.4.5 Interne Qualitatssicherungsmassnahmen.- 2.1.4.6 Externe Qualitatssicherungsmassnahmen.- 2.1.5 Postanalytik I.- 2.1.5.1 Ergebnisdokumentation.- 2.1.5.2 Befundung und Befundmitteilung.- 2.1.5.3 Qualitatssicherungsmassnahmen.- 2.1.6 Postanalytik II.- 2.2 Hamatokritwert.- 2.2.1 Einleitung.- 2.2.2 Praanalytik I.- 2.2.2.1 Indikationsstellung und Kostenbetrachtung.- 2.2.2.2 Spezimenvorbereitung und Einsendung.- 2.2.2.3 Qualitatssicherungsmassnahmen.- 2.2.3 Praanalytik II.- 2.2.3.1 Spezimenannahme und -Weiterverarbeitung.- 2.2.3.2 Qualitatssicherungsmassnahmen.- 2.2.4 Analytik.- 2.2.4.1 Methoden.- 2.2.4.2 Gerate.- 2.2.4.3 Reagenzien und Kontrollproben.- 2.2.4.4 Analysendurchfuhrung.- 2.2.4.5 Interne Qualitatssicherungsmassnahmen.- 2.2.4.6 Externe Qualitatssicherungsmassnahmen.- 2.2.5 Postanalytik I.- 2.2.5.1 Ergebnisfestsetzung.- 2.2.5.2 Befundung und Befundmitteilung.- 2.2.5.3 Qualitatssicherungsmassnahmen.- 2.2.6 Postanalytik II.- 2.2.6.1 Befundbewertung und-einordnung.- 2.2.6.2 Diagnostische und differentialdiagnostische Moeglichkeiten.- 2.2.6.3 Weiterfuhrende Untersuchungen.- 2.2.6.4 Qualitatssicherungsmassnahmen.- 2.3 Erythrozyten-Partikelkonzentration.- 2.3.1 Einleitung.- 2.3.2 Praanalytik.- 2.3.2.1 Indikationsstellung.- 2.3.2.2 Spezimenvorbereitung und Einsendung.- 2.3.3 Praanalytik II.- 2.3.4 Analytik.- 2.3.4.1 Methoden.- 2.3.4.2 Gerate.- 2.3.4.3 Reagenzien und Kontrollproben.- 2.3.4.4 Analysendurchfuhrung.- 2.3.4.5 Interne Qualitatssicherungsmassnahmen.- 2.3.4.6 Externe Qualitatssicherungsmassnahmen.- 2.3.5 Postanalytik I.- 2.3.5.1 Ergebnisfestsetzung.- 2.3.5.2 Befundung und Befundmitteilung.- 2.3.5.3 Qualitatssicherungsmassnahmen.- 2.3.6 Postanalytik II.- 2.3.6.1 Befundbewertung und -einordnung.- 2.3.6.2 Diagnostische und differentialdiagnostische Moeglichkeiten.- 2.3.6.3 Weiterfuhrende Untersuchungen.- 2.4 Erythrozytenindizes.- 2.4.1 Einleitung.- 2.4.2 Praanalytik.- 2.4.2.1 Indikationsstellung.- 2.4.2.2 Qualitatssicherungsmassnahmen.- 2.4.3 Analytik.- 2.4.4 Postanalytik I.- 2.4.4.1 Berechnung der Erythrozytenindizes.- 2.4.4.2 Befundung und Befundmitteilung.- 2.4.5 Postanalytik II.- 2.4.5.1 Befundbewertung und-einordnung.- 2.4.5.2 Diagnostische und differentialdiagnostische Moeglichkeiten.- 2.5 Leukozytenpartikelkonzentration.- 2.5.1 Einleitung.- 2.5.2 Praanalytik I.- 2.5.2.1 Indikationsstellung und Kostenbetrachtung.- 2.5.2.2 Spezimenvorbereitung und Einsendung.- 2.5.2.3 Qualitatssicherungsmassnahmen.- 2.5.3 Analytik.- 2.5.3.1 Methoden.- 2.5.3.2 Gerate.- 2.5.3.3 Reagenzien und Kontrollproben.- 2.5.3.4 Analysendurchfuhrung.- 2.5.3.5 Interne Qualitatssicherungsmassnahmen.- 2.5.3.6 Externe Qualitatssicherungsmassnahmen.- 2.5.4 Postanalytik I.- 2.5.4.1 Ergebnisfeststellung.- 2.5.4.2 Befundung und Befundmitteilung.- 2.5.4.3 Qualitatssicherungsmassnahmen.- 2.5.5 Postanalytik II.- 2.5.5.1 Befundbewertung und-einordnung.- 2.5.5.2 Diagnostische und differentialdiagnostische Moeglichkeiten.- 2.5.5.3 Weiterfuhrende Untersuchungen.- 2.5.5.4 Qualitatssicherungsmassnahmen.- 2.6 Plattchenpartikelkonzentration.- 2.6.1 Einleitung.- 2.6.2 Praanalytik I.- 2.6.2.1 Indikationsstellung.- 2.6.2.2 Spezimenvorbereitung und -einsendung.- 2.6.2.3 Mitteilungen an das Laboratorium.- 2.6.2.4 Qualitatssicherungsmassnahmen.- 2.6.3 Analytik.- 2.6.3.1 Einleitung.- 2.6.3.2 Gerate.- 2.6.3.3 Reagenzien.- 2.6.3.4 Analysendurchfuhrung.- 2.6.3.5 Qualitatssicherungsmassnahmen.- 2.6.4 Postanalytik I.- 2.6.4.1 Ergebnisfestsetzung.- 2.6.4.2 Befundung und Befundmitteilung.- 2.6.4.3 Qualitatssicherungsmassnahmen.- 2.6.5 Postanalytik II.- 2.6.5.1 Befundbewertung und-einordnung.- 2.6.5.2 Diagnostische und differentialdiagnostische Moeglichkeiten.- 2.6.5.3 Weiterfuhrende Untersuchungen.- 2.6.5.4 Qualitatssicherungsmassnahmen.- 3 Weitere Erythrozytenanalyte.- 3.1 Ery throzy ten-Senkungsreaktion.- 3.1.1 Einleitung.- 3.1.2 Praanalytik I.- 3.1.2.1 Indikationsstellung.- 3.1.2.2 Patientenvorbereitung.- 3.1.2.3 Spezimenvorbereitung und-einsendung.- 3.1.2.4 Qualitatssicherungsmassnahmen.- 3.1.3 Praanalytik II.- 3.1.3.1 Spezimenannahme und -Weiterbehandlung.- 3.1.4 Analytik.- 3.1.4.1 Methoden.- 3.1.4.2 Gerate.- 3.1.4.3 Reagenzien.- 3.1.4.4 Analysendurchfuhrung.- 3.1.4.5 Interne Qualitatssicherungsmassnahmen.- 3.1.4.6 Externe Qualitatssicherungsmassnahmen.- 3.1.5 Postanalytik I.- 3.1.5.1 Ergebnisfeststellung.- 3.1.5.2 Befundung und Befundmitteilung.- 3.1.5.3 Qualitatssicherungsmassnahmen.- 3.1.6 Postanalytik II.- 3.1.6.1 Befundbewertung und -einordnung.- 3.1.6.2 Diagnostische und differentialdiagnostische Moeglichkeiten.- 3.1.6.3 Weiterfuhrende Untersuchungen.- 3.2 Ery throzy tenenzyme.- 3.2.1 Einleitung.- 3.2.2 Praanalytik.- 3.2.2.1 Indikationsstellung und Kostenbetrachtung.- 3.2.2.2 Blutentnahme und Versand der Probe.- 3.2.2.3 Mitteilung an das Labor.- 3.2.2.4 Probenannahme und Weiterverarbeitung.- 3.2.3 Analytik.- 3.2.4 Ergebnisfestsetzung, Befundung und Befundmitteilung.- 3.3 Hamoglobinopathien.- 3.3.1 Einleitung.- 3.3.2 Praanalytik I.- 3.3.2.1 Indikationsstellung und Kostenbetrachtungen.- 3.3.2.2 Patientenvorbereitung, Probennahme, Vorbereitung und Einsendung.- 3.3.2.3 Mitteilungen an das Laboratorium.- 3.3.2.4 Qualitatssicherungsmassnahmen.- 3.3.3 Praanalytik II.- 3.3.3.1 Probennahme und Weiterverarbeitung.- 3.3.3.2 Qualitatssicherungsmassnahmen.- 3.3.4 Analytik.- 3.3.4.1 Methoden.- 3.3.4.2 Gerate und Kontrollproben.- 3.3.4.3 Untersuchungsgang.- 3.3.4.4 Interne und externe Qualitatssicherungsmassnahmen.- 3.3.5 Postanalytik I.- 3.3.5.1 Ergebnisfestsetzung, Befundung und Befundmitteilung.- 3.3.5.2 Versorgung der Probenreste, Abfallbeseitigung.- 3.3.6 Postanalytik II.- 3.3.6.1 Befundbewertung und -einordnung.- 3.3.6.2 Diagnostische und differentialdiagnostische Moeglichkeiten, weiterfuhrende Untersuchungen.- 4 Zellzahl- und Differenziergerate.- 4.1 Apparative Blutzellanalytik: Allgemeines.- 4.1.1 Einleitung.- 4.1.2 Methodische Grundlagen.- 4.1.2.1 Messtechnische Gegebenheiten und Probleme.- 4.1.2.2 Gemeinsame Kennzeichen von Zahl- und Differenziergeraten.- 4.1.2.3 Messwertbeeinflussung.- 4.1.2.4 Kalibration und Richtigkeit der Zellzahlung.- 4.1.2.5 Ergebnisvergleich mit Referenzmethoden.- 4.1.3 Errechnete Kenngroessen.- 4.1.4 Praanalytische Einflussgroessen und Stoerfaktoren.- 4.1.4.1 Probenmaterial.- 4.1.4.2 Aggregatbildung.- 4.1.4.3 Zulassiges Probenalter.- 4.1.5 Abfallbeseitigung und Umweltschutz.- 4.1.6 Kostenbetrachtungen.- 4.1.7 Qualitatssicherungsmassnahmen.- 4.2 Zahlgerate: Funktion und Anwendungen.- 4.2.1 Zahlgerate nach dem Widerstandsmessprinzip: Allgemeines.- 4.2.2 Teilmechanisierte Systeme nach dem Widerstandmessprinzip.- 4.2.2.1 Systeme zur Zahlung eines Partikelart.- 4.2.2.2 Systeme fur numerische Basisparameter.- 4.2.2.3 Systeme mit zusatzlichen Parametern und Histogrammen.- 4.2.3 Vollblutsysteme nach dem Widerstandsmessprinzip.- 4.2.3.1 Vollblutsysteme fur numerische Basisparameter.- 4.2.3.2 Vollblutsysteme mit zusatzlichen Parametern und Histogrammen.- 4.2.4 Zahlgerate nach dem optischen Messprinzip.- 4.3 Differenziergerate.- 4.3.1 Einleitung.- 4.3.2 Mikroskopierautomaten.- 4.3.2.1 Systembeschreibung.- 4.3.2.2 Analytische Leistung der Pattern Recognition -Systeme.- 4.3.2.3 Anforderungen an das Untersuchungsmaterial.- 4.3.2.4 Abfallbeseitigung und Umweltschutz.- 4.3.2.5 Qualitatssicherungsmassnahmen.- 4.3.3 Durchflusszytometer zur Differenzierung: Allgemeines.- 4.3.3.1 Grenzen der Durchflusszytometer.- 4.3.3.2 Vorteile der Duchflusszytometer.- 4.3.3.3 Anforderungen an das Untersuchungsmaterial.- 4.3.3.4 Abfallbeseitigung und Umweltschutz.- 4.3.3.5 Qualitatssicherungsmassnahmen.- 4.3.4 Differenziergerate mit ausschliesslich physikalischem Messprinzip.- 4.3.4.1 Prinzipien und Messtechniken.- 4.3.4.2 Grenzen der physikalischen Messtechnik.- 4.3.4.3 Derzeitige Gerate und Ergebnisdarstellung.- 4.3.5 Differenziergerate nach zytochemischem Messprinzip.- 4.3.5.1 Prinzip und Messtechnik.- 4.3.5.2 Grenzen der zytochemischen Messtechnik.- 4.3.5.3 Vorteile der zytochemischen Messtechnik.- 4.3.6 Zusammenfassung und Ausblick.- 5 Zelldifferenzierung.- 5.1 Differentialblutbild.- 5.1.1 Einleitung.- 5.1.2 Praanalytik I.- 5.1.2.1 Indikationsstellung und Kostenbetrachtung.- 5.1.2.2 Patientenvorbereitung.- 5.1.2.3 Spezimennahme.- 5.1.2.4 Einsendung und Mitteilungen an das Laboratorium.- 5.1.2.5 Qualitatssicherungsmassnahmen.- 5.1.3 Praanalytik II.- 5.1.3.1 Spezimenannahme und Weiterbehandlung.- 5.1.3.2 Aufbewahrung der Spezimenreste.- 5.1.3.3 Qualitatssicherungsmassnahmen.- 5.1.4 Analytik.- 5.1.4.1 Farbetechniken.- 5.1.4.2 Zelldifferenzierungstechniken.- 5.1.4.3 Morphologie und Beurteilung des peripheren Blutbildes.- 5.1.4.4 Interne Qualitatssicherungsmassnahmen.- 5.1.4.5 Externe Qualitatssicherungsmassnahmen.- 5.1.5 Postanalytik I.- 5.1.5.1 Befundung und Befundmitteilung.- 5.1.5.2 Versorgung der Gerate.- 5.1.5.3 Abfallbeseitigung und Umweltschutz.- 5.1.6 Postanalytik II.- 5.1.6.1 Befundbewertung und weiterfuhrende Untersuchungen.- 5.1.6.2 Qualitatssicherungsmassnahmen.- 5.2 Zytochemische Methoden.- 5.2.1 Einleitung.- 5.2.2 Praanalytik I.- 5.2.2.1 Indikationsstellung.- 5.2.2.2 Patientenvorbereitung.- 5.2.2.3 Spezimennahme.- 5.2.2.4 Spezimenvorbereitung und -einsendung.- 5.2.2.5 Mitteilungen an das Laboratorium.- 5.2.3 Praanalytik II.- 5.2.3.1 Spezimenannahme und -Weiterverarbeitung.- 5.2.4 Analytik.- 5.2.4.1 Allgemeines zu den Methoden.- 5.2.4.2 Gerate.- 5.2.4.3 Substanznachweismethoden.- 5.2.4.4 Enzymnachweismethoden.- 5.2.5 Zytologie und Zytochemie der akuten Leukamien.- 5.2.5.1 Akute lymphatische Leukamien.- 5.2.5.2 Akute myeloische Leukamien.- 5.3 Immunzytologie.- 5.3.1 Einleitung.- 5.3.2 Praanalytik I.- 5.3.2.1 Indikationsstellung und Kostenbetrachtungen.- 5.3.2.2 Patientenvorbereitung.- 5.3.2.3 Spezimennahme.- 5.3.2.4 Spezimenvorbereitung und Einsendung.- 5.3.2.5 Mitteilungen an das Laboratorium.- 5.3.3 Praanalytik II.- 5.3.3.1 Spezimenannahme und-Weiterverarbeitung.- 5.3.4 Analytik.- 5.3.4.1 Methoden.- 5.3.4.2 Gerate und Kalibratoren.- 5.3.4.3 Reagenzien und Kontrollproben.- 5.3.4.4 Analysendurchfuhrung.- 5.3.4.5 Interne Qualitatssicherungsmassnahmen.- 5.3.5 Postanalytik I.- 5.3.5.1 Ergebnisfeststellung.- 5.3.6 Postanalytik II.- 5.3.6.1 Befundbewertung und-einordnung.- 5.4 Zytogenetik und Molekulargenetik.- 5.4.1 Einleitung.- 5.4.2 Praanalytik I.- 5.4.2.1 Indikationsstellung.- 5.4.2.2 Kostenbetrachtung.- 5.4.2.3 Spezimennahme.- 5.4.2.4 Spezimeneinsendung.- 5.4.2.5 Mitteilungen an das Laboratorium.- 5.4.3 Praanalytik II.- 5.4.4 Analytik.- 5.4.4.1 Methoden.- 5.4.4.2 Interne Qualitatssicherungsmassnahmen.- 5.4.4.3 Externe Qualitatssicherungsmassnahmen.- 5.4.5 Postanalytik I.- 5.4.5.1 Ergebnisfeststellung.- 5.4.5.2 Versorgung der Probenreste und Gerate.- 5.4.5.3 Abfallbeseitigung und Umweltschutz.- 5.4.6 Postanalytik II.- 5.4.6.1 Befundbewertung und-einordnung.- 5.4.6.2 Diagnostische und differentialdiagnostische Moeglichkeiten.- 6 Knochenmarkuntersuchungen.- 6.1 Knochenmark-Zytologie.- 6.1.1 Einleitung.- 6.1.2 Praanalytik I.- 6.1.2.1 Indikationsstellung und Kostenbetrachtung.- 6.1.2.2 Patientenvorbereitung.- 6.1.2.3 Spezimenentnahme.- 6.1.2.4 Spezimenvorbereitung und Einsendung.- 6.1.2.5 Mitteilungen an das Laboratorium.- 6.1.2.6 Qualitatssicherungsmassnahmen.- 6.1.3 Praanalytik II.- 6.1.3.1 Spezimenannahme und -Weiterverarbeitung.- 6.1.4 Analytik.- 6.1.4.1 Farbungen.- 6.1.4.2 Mikroskopische Untersuchung des gefarbten Ausstrichs.- 6.1.4.3 Beschreibung der Zellmorphologie und ihrer Nomenklatur.- 6.1.4.4 Beschreibung der moeglichen Knochenmarkdiagnosen.- 6.1.5 Postanalytik I.- 6.1.5.1 Ergebnisfeststellung.- 6.1.5.2 Befundung und Befundmitteilung.- 6.1.5.3 Aufbewahrung der Praparate.- 6.1.5.4 Abfallbeseitigung und Umweltschutz.- 6.1.5.5 Qualitatssicherungsmassnahmen.- 6.1.6 Postanalytik II.- 6.1.6.1 Befundbewertung und Einordnung.- 6.1.6.2 Weiterfuhrende Untersuchungen.- 6.1.6.3 Qualitatssicherung in der Postanalytik II.- 6.2 Knochenmark-Histologie.- 6.2.1 Einleitung.- 6.2.2 Praanalytik.- 6.2.2.1 Indikationsstellung.- 6.2.2.2 Kostenbetrachtung.- 6.2.2.3 Patientenvorbereitung und Spezimennahme.- 6.2.2.4 Spezimenbearbeitung und Einsendung.- 6.2.2.5 Mitteilungen an das Laboratorium.- 6.2.2.6 Qualitatssicherungsmassnahmen.- 7 Zytologie anderer Organe.- 7.1 Lymphknoten.- 7.1.1 Einleitung.- 7.1.2 Praanalytik I.- 7.1.2.1 Indikationsstellung.- 7.1.2.2 Patientenvorbereitung.- 7.1.2.3 Durchfuhrung der Lymphknotenpunktion.- 7.1.2.4 Einsendung des Punktats an ein zytologisches Labor.- 7.1.2.5 Mitteilungen an das Laboratorium.- 7.1.2.6 Qualitatssicherungsmassnahmen.- 7.1.3 Praanalytik II.- 7.1.3.1 Punktatverarbeitung im Labor.- 7.1.3.2 Aufbewahrung der Spezimenreste.- 7.1.3.3 Qualitatssicherungsmassnahmen.- 7.1.4 Analytik.- 7.1.4.1 Routinefarbungen.- 7.1.4.2 Zytochemische Farbungen.- 7.1.4.3 Immunzytologische Methoden.- 7.1.4.4 Interne Qualitatssicherungsmassnahmen.- 7.1.5 Postanalytik I.- 7.1.5.1 Ergebnisfeststellung.- 7.1.5.2 Befundmitteilung.- 7.1.5.3 Versorgung der Probenreste und Gerate.- 7.1.5.4 Abfallbeseitigung und Umweltschutz.- 7.1.6 Postanalytik II.- 7.1.6.1 Befundbewertung und Einordnung der moeglichen Diagnosen.- 7.1.6.2 Zusammenfassung der immunzytologischen Diagnostik des Lymphknotens.- 7.1.6.2 Qualitatssicherungsmassnahmen.- 7.2 Milz.- 7.2.1 Einleitung.- 7.2.2 Praanalytik.- 7.2.2.1 Indikationsstellung und Kostenbetrachtung.- 7.2.2.2 Patientenvorbereitung.- 7.2.2.3 Durchfuhrung der Milzpunktion.- 7.2.2.4 Spezimenvorbereitung und Einsendung.- 7.2.2.5 Mitteilungen an das Laboratorium.- 7.2.2.6 Qualitatssicherungsmassnahmen.- 7.2.3 Praanalytik II.- 7.2.4 Analytik.- 7.2.5 Postanalytik I.- 7.2.5.1 Ergebnisfeststellung.- 7.2.5.2 Befundung und Befundmitteilung.- 7.2.5.3 Versorgung der Probenreste und Gerate.- 7.2.5.4 Abfallbeseititung und Umweltschutz.- 7.2.6 Postanalytik II.- 7.2.6.1 Befundbewertung und Einordnung.- 7.2.6.2 Qualitatssicherungsmassnahmen.- 8 Anhang.- 8.1 Probleme der Ausstrichdifferenzierung.- 8.1.1 Vorbemerkung.- 8.1.2 Praparationstechnik und Homogenitat der Zellverteilung.- 8.1.3 Die Subjektivitat der Zellbeurteilung.- 8.2 Die INSTAND Blutbildringversuche 1968 bis 1989.- 8.3 Bedeutung und Ergebnisse der INSTAND Knochenmarkringversuche.- 8.4 Hamatologische Terminologie.- 9 Literatur.- 10 Sachverzeichnis.